杨华1,庄银凤1,朱仲祺1,宋伟强2,赵惠东2
(1.郑州大学材料工程系,河南郑州450052; 2.河南省同位素研究所,河南郑州450052)
0 引言
温敏性水凝胶在生物医药领域倍受重视.聚(Ｎ-异丙基丙烯酰胺)(ＰＮＩＰＡ)是其中的一类.常采用其与丙烯酸、丙烯酰胺、甲基丙烯酸(2-氨基)乙酯等的共聚水凝胶[1～2]进行药物释放和药物浓缩提纯.但是,上述共聚水凝胶在盐溶液中的溶胀度大大减小,对难溶性药物的药物释放效果不佳.考虑到线型聚(Ｎ-乙烯基吡咯烷酮)(ＰＮＶＰ)生理相容性很好;其低聚物(相对分子质量为25000～30000)经静脉注射有血浆增容作用[3];能通过形成络合物与许多物质络合以改善溶解性,在医药上被用作药物助剂、助溶剂、共沉淀剂、缓释剂等.为了改善ＰＮＩＰＡ温敏水凝胶的性能,本文采用辐射方法合成了ＰＮＩＰＡ/ＮＶＰ耐盐温敏性共聚水凝胶,并对难溶药物乙酰水杨酸进行了控制释放研究.讨论了共聚物组成、辐照剂量对相转变温度、溶胀动力学、盐溶性、控释效果等的影响.实验结果表明,此凝胶对难溶药物乙酰水杨酸具有增溶缓释作用.
1 实验部分
1.1 试剂和仪器
Ｎ-异丙基丙烯酰胺(ＮＩＰＡ)[4],Ｎ-乙烯基吡咯烷酮(ＮＶＰ,河南省开源精细化工厂,纯度99 9%).磷酸盐缓冲溶液(ｐＨ=7.4,Ｉ=0.1),盐类物质有ＮａＣｌ,ＫＣｌ,Ｎａ2ＳＯ4,ＦｅＣｌ3,ＭｎＳＯ4(均为分析纯),乙酰水杨酸(天津南开化工厂).仪器:恒温水浴;电磁搅拌器;721型分光光度计.
1.2 共聚物制备
将ＮＩＰＡ与ＮＶＰ混合,配成一定浓度的水溶液.将水溶液倒入橡胶圈密封的两玻璃片内(不可进入空气).于1ｋＧｙ/ｈ辐射率下辐照[5]、聚合.将制得的辐射共聚水凝胶放入去离子水中,于室温下浸泡一周,每天换水一次.取出后,放入60℃去离子水中,使凝胶失水;再放入烘箱中于60℃干燥.
1.3 凝胶溶胀度
将干凝胶(50ｍｇ左右)在不同温度和介质(去离子水、含盐水溶液)中溶胀,每隔6ｈ测定一次溶胀度,直至溶胀平衡.溶胀后的凝胶质量与干凝胶质量之比即为溶胀度.
1.4 乙酰水杨酸的缓释
(1)乙酰水杨酸标准曲线[6]准确称取乙酰水杨酸,溶于无水乙醇中,定容至100ｍＬ.加去离子水,煮沸充分溶解.待冷却后加入0 01ｍｏｌ/ＬＦｅＣｌ3溶液.测定520ｎｍ处一系列标准溶液的吸光度.作出工作曲线.
(2)含乙酰水杨酸凝胶的制备将水凝胶干燥后放入10%乙酰水杨酸的乙醇溶液中浸泡至溶胀平衡.室温干燥后放入干燥器内干燥,以保证凝胶中不含乙醇.计算乙酰水杨酸含量.
(3)乙酰水杨酸的释放将含乙酰水杨酸的凝胶放入磷酸盐缓冲溶液中.每隔一定时间取出部分缓冲液,加入0.01ｍｏｌ/ＬＦｅＣｌ3溶液,测定520ｎｍ处的吸光度.
2 结果与讨论
2.1 辐照剂量的影响
当辐照剂量较低时,凝胶强度太低.随着辐照剂量增加,凝胶强度增加,溶胀比略有减小,相转变温度大小及范围对同一配比的水凝胶比较相似.在本实验条件下,辐照剂量在30～40ｋＧｙ较为适宜.
2.2 单体浓度与配比的影响
当辐照剂量为30ｋＧｙ,单体配比相同时,随单体总浓度(Ａ:10%,Ｂ:20%,Ｃ:30%)的增加,凝胶强度增加,溶胀比明显减小,相转变温度向高温方向移动(图1).单体配比不同时,随着共聚物中ＮＶＰ含量增大,溶胀度增大,相转变温度升高,相转变温度范围变宽(图2).当ｍ(ＮＩＰＡ)/ｍ(ＮＶＰ)=1:3时,共聚水凝胶在35～50℃均匀失水.而ｍ(ＮＩＰＡ)/ｍ(ＮＶＰ)=1∶1～4∶1时,相转变温度由42℃变为38℃,相转变温度范围变窄.特别适用于本工作.ｍ(ＮＩＰＡ)/ｍ(ＮＶＰ)=10∶1时,ＮＶＰ含量太少,相转变温度虽为(37±1)℃,不加宽相转变温度范围,但不具有药物缓释作用.
2.3 电解质的影响
随着电解质溶液离子强度的增加,共聚水凝胶溶胀度(相对于纯水中的溶胀度而言)减小(图3).溶胀度在ＮａＣｌ(ＫＣｌ),Ｎａ2ＳＯ4,ＦｅＣｌ3,ＭｎＳＯ4溶液中依次减小.特别需要指出的是,在ＮａＣｌ,ＫＣｌ溶液中(浓度2ｍｏｌ/Ｌ以内),共聚水凝胶的溶胀度几乎无变化,水凝胶具有显著的耐盐性能,并与人体内环境相类似.随着凝胶中ＮＶＰ含量的增加,凝胶的耐盐性增加(图4).因此,共聚水凝胶中ＮＶＰ的结构是决定耐盐性的主要因素.
2.4 共聚水凝胶的溶胀和消溶胀行为
图5和图6为辐照剂量30ｋＧｙ,ＮＩＰＡ和ＮＶＰ的配比依次为1,2和4三种样品Ａ、Ｂ和Ｃ进行的溶胀-消溶胀动力学结果.溶胀温度为30℃,消溶胀温度为45℃.为了便于表示溶胀速率,这里以平衡溶胀度的80%对应的时间作为溶胀快慢的标志.随着ＮＶＰ含量增加,溶胀速率变慢,消溶胀速度也变慢.这可能是由于ＮＶＰ的加入使总单体浓度升高;此外,ＰＮＩＰＡ网络也受到ＮＶＰ束缚.
2.5 共聚水凝胶的药物控释性
实验测得乙酰水杨酸工作曲线为Ｃ=172.4Ａ-9.65(ｒ=0.998)选用辐照剂量30ｋＧｙ、ＮＩＰＡ和ＮＶＰ配比为4的共聚水凝胶样品,于25℃观察乙酰水杨酸释放情况(图7),并与ＰＮＩＰＡ均聚水凝胶(图8)进行对照.药物完全释放时,乙酰水杨酸测试时的浓度为100(ｇ/ｍＬ.对于均聚水凝胶,前6小时药物释放量不足20%,随后药物迅速释放.而共聚水凝胶除初始1小时外,其余时间药物近似均匀释放,且释放速度明显大于均聚水凝胶.由以上可知,ＮＶＰ对于难溶药物(乙酰水杨酸在水中的溶解度为1:300)具有增溶作用.
选用相同共聚水凝胶样品,于37℃观察乙酰水杨酸释放情况(图9).除开始3小时外,以后类似均匀释放,释放时间大大增加,从而达到长效缓释的效果.此时,共聚水凝胶的相转变温度为38(±1)℃.在37℃时共聚水凝胶收缩,其ＰＮＩＰＡ呈紧缩状态,而ＮＶＰ缓慢溶胀.从人体生理角度考虑,饭后服药应在2～3ｈ由胃进入小肠[7],因此共聚水凝胶可用作难溶药物的长效缓释的载体,药物的作用部位可在小肠及结肠.
3 结论
(1)ｍ(ＮＩＰＡ)/ｍ(ＮＶＰ)共聚水凝胶,随ＮＶＰ含量增加,溶胀度增加,相转变温度提高,相转变温度范围变宽.
(2)ｍ(ＮＩＰＡ)/ｍ(ＮＶＰ)共聚水凝胶具有很好的耐盐性,尤其是对化合价为1-1型的离子化合物.
(3)溶胀一消溶胀速率与时间类似线性关系,且随ＮＶＰ含量增加,溶胀、消溶胀速率均变慢.
(4)ｍ(ＮＩＰＡ)/ｍ(ＮＶＰ)共聚水凝胶对难溶药物乙酰水杨酸具有增溶缓释作用.最佳试样制备条件为:辐照剂量30ｋＧｙ,ｍ(ＮＩＰＡ)/ｍ(ＮＶＰ)=4,此时相转变温度为(38±1)℃.
参考文献:
[1]金曼蓉,吴长发,王世昌.聚Ｎ-异丙基丙烯酰胺类凝胶及其温敏性和酸敏性的研究[Ｊ].化学工程,1991,19(2):13.
[2]刘锋,卓仁禧.温度及ｐＨ敏感水凝胶的合成及其在生物大分子控制释放中的应用[Ｊ].高分子材料科学与工程,1998,14(2):54.
[3]严瑞.水溶性高分子[Ｍ].北京:化学工业出版社,1998.
[4]ＥａｓｔｍａｎＫｏｄａｋＣｏ.,Ｆｒ.1,436,391.
[5]ＳＥＮＥＬ,Ｓ,ＩＳＩＫＹＵＲＵＫＳＯＹ,Ｂ,ＣＬＣＥＫ,Ｈ,ＴＵＮＣＥＬ,Ａ.ＴｈｅｒｍｏｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅＩｓｏｐｒｏｐｙｌａｃｒｙｌａｍｉｄｅ-ＶｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅＣｏｐｏｌｙｍｅｒｂｙＲａｄｉａｔｉｏｎＰｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｊ.Ａｐｐｌ.ｐｏｌｙｍ.Ｓｃｉ.,1997,64:1775.
[6]黄月文,罗宣干,卓仁禧.包埋在温度及ｐＨ值敏感水凝胶中阿司匹林控制释放研究[Ｊ].高分子材料科学与工程,1998,14(6):141.
[7]张正全,陆彬.口服结肠定位给药系统新进展[Ｊ].中国药学杂志,2000,35(4):221.
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