肖新才 褚良银 陈文梅 王 枢 李 艳
(四川大学化工学院,四川成都610065)
引 言
作为药剂学科研究热点的靶向给药系统(ｔａｒｇｅｔｉｎｇｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ,ＴＤＤＳ),能将药物定向输送到人体或动物体内的靶器官———病变部位,不仅能提高药物利用率、减少药物用量,而且能有效降低甚至消除药物对其他正常部位的毒副作用[1].这种药剂形式被称为“梦想药剂”,并被认为是将来人类征服癌症等疑难杂症的有力工具.环境感应型药物载体是实现靶向给药的有效途径之一,因此国内外学者对温度感应型球形颗粒进行了许多研究[2～8].迄今的有关研究主要集中在凝胶微粒的温度感应特性方面,而对其粒径大小及单分散性方面还未见系统研究报道.但是,作为药物载体,颗粒的粒径及单分散性是十分重要的因素[1,9～11].微粒粒度单分散性好,就能很好地控制药物的释放动力学,从而较容易实现复杂的智能化给药系统[9].因此,制备具有单分散特性的小粒径环境感应型载体微粒具有十分重要的理论意义和实用价值.本文采用无皂乳液聚合法合成制备了聚(Ｎ 异丙基丙烯酰胺 ｃｏ 苯乙烯)温度感应型凝胶微球,较系统地研究了颗粒粒径及单分散性的影响因素,以期为制备单分散温敏型凝胶微球提供依据和指导.
1 实验部分
1.1 实验试剂
Ｎ 异丙基丙烯酰胺(ＮＩＰＡＭ,日本Ｋｏｈｊｉｎ公司赠送),用正己烷 丙酮(体积比50/50)混合溶剂重结晶3次.共聚剂苯乙烯(Ｓｔ,分析纯,哈尔滨化工化学试剂厂),用5%的ＮａＯＨ溶液除去阻聚剂.引发剂过硫酸钾(ＫＰＳ,分析纯).反应介质为双重去离子水,电阻为16ＭΩ.
1.2 凝胶微球的制备
聚(ＮＩＰＡＭ ｃｏ Ｓｔ)凝胶微球采用无皂乳液聚合反应合成.将单体与200ｍｌ溶剂放入250ｍｌ的四颈烧瓶中,通入氮气并进行机械搅拌,升温到70℃后稳定15ｍｉｎ,加入引发剂反应24ｈ,即得到凝胶微球样品.将凝胶微球样品用高速离心机离心沉淀,并用去离子水反复洗涤.将洗涤后的微球用液氮冷冻,然后采用临界点干燥法制得凝胶微球干样.
1.3 微球形貌及粒径的分析测试
将已制得的凝胶微球干样均匀地覆盖在载玻片上,用乙醇稀释后镀金,用扫描电镜(日立Ｓ 450)观测并拍摄照片,然后用图像分析仪处理,得到微球的平均粒径及粒径分布.
1.4 微球粒径及单分散性的表征
采用平均粒径Ｄｍ来表征颗粒粒径
Ｄｍ=∑Ｄｉ×Ｎｉ
式中 Ｄｉ为单个微球的直径,Ｎｉ为直径为Ｄｉ的微球所占的数量分数.
采用粒径分布系数δ来表征颗粒的单分散特性
δ=(Ｄ90-Ｄ10)/Ｄ50
式中 Ｄ90、Ｄ50和Ｄ10分别为微球累积分布曲线中百分数分别为90%、50%和10%时对应的颗粒直径.δ值越小,颗粒单分散性越好;反之则越差.
2 结果与讨论
2.1 引发剂用量
对凝胶微球粒径及单分散性的影响图1所示为在不同引发剂用量下制备的聚(Ｎ 异丙基丙烯酰胺 ｃｏ 苯乙烯)凝胶微球的扫描电镜照片.可以看出,不管引发剂用量如何变化,颗粒的球形度都非常好,而且粒径均在250～400ｎｍ范围内;但不同引发剂用量条件下制备出的颗粒粒度及单分散性均有所不同.图2为引发剂量对凝胶微球粒径及单分散性的影响.当引发剂用量从0. 2ｇ上升到0. 4ｇ时,微球的粒径略有上升.这是因为引发剂用量的增加会导致引发剂产生的自由基数目增加,在反应初期引发形成的活性链也增加,有利于相互缠结形成较大的生长核,从而生成较大的微球.随后,当引发剂用量从0 .4ｇ继续上升到0. 6ｇ时,颗粒粒径随引发剂用量增加而迅速减小,而且在引发剂用量增加到0. 6ｇ时颗粒的粒径分布系数显著变大.这是因为引发剂量较少时引发剂产生的自由基较少,颗粒相互碰撞而使链终止的机会少,生成的微粒能“平等、完整”地长大,于是颗粒粒径分布系数小;但当引发剂用量较大幅度地增加时,自由基碰撞的机会大大增加,使得微粒不能正常长大,造成微球粒径普遍减小,同时使得粒径分布范围较宽,即粒径分布系数大.
2.2 搅拌速度对凝胶微球粒径及单分散性的影响
图3为搅拌速度对凝胶微球粒径及单分散性的影响.由图可知,随搅拌速度的增加,凝胶微球粒径总是呈减小的趋势.这是由于本研究采用的是无皂乳液聚合,乳液的形成需要依靠机械搅拌,所以搅拌速度的增加导致流体剪切力增加,乳滴变小生成的凝胶微球也相应地变小.当搅拌速度小于600ｒ·ｍｉｎ-1时,形成的乳滴较均匀,且能正常生成和长大成凝胶颗粒,于是颗粒的粒径分布系数小;而当搅拌速度在600～800ｒ·ｍｉｎ-1范围内时,乳滴相互碰撞的几率增加,在成核后期导致某些乳滴之间相互团聚,生成不均匀的微粒,造成颗粒粒径分布范围变宽;当搅拌速度高于800ｒ·ｍｉｎ-1时,搅拌强度变得十分强烈,使流体内部的剪切作用大大增强,于是乳滴之间团聚的几率又有所减少,从而导致凝胶微球粒径分布系数又有所变小.从总体趋势来看,搅拌速度小于600ｒ·ｍｉｎ-1时制备的凝胶微球的单分散性比搅拌速度大于600ｒ·ｍｉｎ-1时制备的要好一些.
2.3 相比对凝胶微球粒径及单分散性的影响
相比定义为乳液聚合体系中初始加入的单体和溶剂的质量比,本研究中单体ＮＩＰＡＭ/Ｓｔ以1∶9的质量比进行配料.图4所示为相比对凝胶微球粒径及单分散性的影响.结果表明,随着相比的增大,凝胶微球的平均粒径呈单调增大的趋势.这是因为,在工况一定的条件下颗粒核的数目几乎不变,因而单体量加大时乳滴的尺寸变大,必然导致凝胶颗粒的粒径变大.随着相比的增大,当相比从2 5%增加到5%时,颗粒粒径分布系数变大;而当相比继续从5%增加到10%时,颗粒粒径分布系数却又逐渐变小.
2 .4 反应时间对凝胶微球粒径及单分散性的影响
反应时间对凝胶微球粒径及单分散性的影响如图5所示.结果表明,颗粒粒径随反应时间的增加几乎不变,而其粒径分布系数总体呈略为下降的趋势.这是因为,在反应初期形成的微粒较小且稳定性较差,这些微粒很容易团聚在一起而形成较大的颗粒,同时造成生成的颗粒单分散性较差.但随着反应的进行,微粒逐渐长大,苯乙烯进入聚(Ｎ 异丙基丙烯酰胺)核内部聚合,附着的微粒容易从团聚颗粒上脱落,使颗粒分布系数逐渐变小.即随着反应时间的增长,粒径越来越均匀,粒径分布范围越变越窄.
2.5 优化条件下的合成制备
综合各因素,可知搅拌速度的提高对减小微球粒径的影响最大,其次是增加引发剂用量、反应时间,而增加相比起着负作用.而且搅拌速度在600ｒ·ｍｉｎ-1以下、引发剂用量小于0.55ｇ、相比为2 5%(质量)、反应时间为24ｈ的单分散性都比较好.为此,取搅拌速度在600ｒ·ｍｉｎ-1、引发剂用量为0.4ｇ、相比为2.5%(质量)、反应时间为24ｈ进行了实验.实验结果表明,制备出的微球平均直径Ｄｍ=240 8ｎｍ,单分散性δ=0 .0923,比较令人满意.
3 结 论
(1)采用无皂乳液聚合法在不同的制备条件下合成的凝胶微球的球形度都很好.
(2)随着引发剂用量的增加,凝胶微球平均粒径先略增大而后迅速减小,而其粒径分布系数则先稍有变小而后迅速变大.
(3)随着搅拌速度的增加,凝胶微球平均粒径减小,而分布系数则变大.
(4)增加相比,颗粒粒径随之增加,而粒径分布系数则先变大而后变小.
(5)随着反应时间的延长,凝胶微球粒径几乎不变,而粒径分布系数则越来越小.
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