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N-异丙基丙烯酰胺类环境敏感性水凝胶的聚合及应用研究进展 |
王晓科,杨 波,赵榆林,王家远(昆明理工大学,云南昆明650224)
水凝胶是一种在水中能够溶胀并保持大量水分而又不溶解于水的亲水性交联聚合物。通过共价键、氢键或范德华力等作用相互交联构成三维网状结构[1,2],具有良好的生物相容性,多数水凝胶网络中可容纳本身重量的数倍至数百倍的水,是一种集吸水、保水、缓释于一体并且发展迅速的高分子材料[3]。根据水凝胶对外界环境刺激的响应情况不同,水凝胶可分为传统型水凝胶和环境敏感性水凝胶两类。传统型水凝胶对外界环境刺激的变化不敏感,而环境敏感性水凝胶能感知外界环境的微小变化,其自身性质如:相、形状、光学、力学、电场、表面积、反应速率和识别性能等随之发生变化[4]。由于环境敏感性水凝胶的这种智能性使之在多个领域得以应用,尤其是在药物的缓释控释[5]、物质的分离[6,7]、活性酶的固定和包埋[8,9]、人工肌肉[10]以及生物传感器[11]等方面得到了国内外学者的广泛关注,使得有关环境敏感性水凝胶的理论及应用研究都取得了很大进展。N-异丙基丙烯酰胺(NIPA)类环境敏感性水凝胶因其低临界溶液温度接近人体生理温度(37℃)成为最值得研究和开发的一类水凝胶。本文主要对NIPA类环境敏感性水凝胶的聚合反应及其在药物释放、物质分离及生物医用材料体系中的应用等方面研究进展进行总结,为广大科技开发人员提供参考。
1 NIPA的聚合
1.1 NIPA的均聚合
聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPA)是研究较多的一种环境敏感性材料。PNIPA大分子链上同时具有亲水性的酰胺基和疏水性的异丙基,使PNI PA线性聚合物在水溶液中具有独特的热行为,在常温下聚N-异丙基丙烯酰胺溶于水形成均匀的溶液。随着水溶液温度的升高其溶解性下降,到低临界溶液温度(LCST)时聚合物分子链会发生相分离而析出,但当聚合物水溶液温度降低时它又可逆性的恢复到原来在低温下的状态而溶于水。在N-异丙基丙烯酰胺聚合过程中加入交联剂或经辐射处理发生化学交联后,就成为聚N-异丙基丙烯酰胺水凝胶[12]。
制备PNIPA的机理属于自由基聚合,主要有化学引发剂引发和γ-射线辐射引发两种引发方式。最常用的化学引发剂是过硫酸钾(APS)和四甲基乙二胺(TEMED),也有用APS与亚硫酸氢钠(SBS)复配做为化学引发剂[13]。还有学者采用偶氮二异丁腈(AIBN)加热分解产生自由基引发NI PA聚合[14]。引发剂引发自由基聚合简便易行,但水凝胶中残存的引发剂和交联剂会影响水凝胶的性质和应用,而且引发剂反应产生的热量对NIPA水凝胶的聚合也有较大的影响。Virendra等[15]采用γ-射线辐射引发NIPA聚合,结果表明可以消除以上影响。γ-射线辐射引发聚合不需要化学引发剂和交联剂,可以通过改变辐射剂量控制聚合和交联度,易于操作而且不污染产品,合成的凝胶更均匀。这些优点有利于水凝胶在要求较高的药物控释、分离技术及生物医学领域的应用[16]。
为了提高水凝胶对环境刺激的响应速率,一些学者采用合成具有孔结构的凝胶、聚合后冷处理、改变反应介质、在凝胶基体上引入接枝链等方法。在合成凝胶时加入成孔剂,可以在凝胶结构中形成大孔或多孔结构,有利于水分子的进出,加快凝胶体积相变从而提高凝胶的响应速率。Zhuo等[17]在聚合过程中使用成孔剂等方法合成的PNIPA水凝胶响应速率得到了较大的提高。此外,先在18℃聚合,然后在22℃冷冻聚合的两步法和常规聚合后冷处理法合成PNIPA水凝胶也具有快速响应性,两步法合成的水凝胶由于凝胶网络的多孔性以及表面比较光滑,响应速率较高[18]。以混合溶剂,NaCl水溶液,糖类水溶液等为反应介质制备的PNIPA水凝胶响应速率显著提高[19-21]。Hoffman等[22]采用相分离技术合成具有非均相结构的快速响应PNIPA水凝胶。Kaneko等[23]通过接枝聚合在凝胶基体中引入接枝链从而制备了快速收缩的PNIPA水凝胶。
1.2 NIPA与天然大分子的复合
高分子互穿网络(IPN)法是NIPA与天然大分子复合的常用方法。IPN是指将两个化学组成不同的组分分别形成各自独立的网络,而两网络相互缠结在一起构成“拓扑键”而形成的互穿聚合物网络。IPN有两种:一种是半互穿聚合物网络(semi-IPN),在交联NIPA时引入不经交联的共聚单体合成水凝胶,得到semi-IPN水凝胶。石艳丽等[24]将PNIPA与天然大分子羧甲基壳聚糖共混制备半互穿网络水凝胶,赋予该水凝胶温度及pH双重敏感特性。另一种是全互穿聚合物网络(full-IPN),Carmen等[25]采用先合成聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPA)/壳聚糖(CS)的semi-IPN水凝胶,然后对壳聚糖进行后交联的方法,得到PNIPA/CS的full-IPN水凝胶;也可以用先交联共聚单体,后交联NIPA的方法合成full-IPN水凝胶。
另外,刘郁杨等把PNIPA与β-环糊精结合,使PNIPA的温敏性与β-环糊精能识别许多带有疏水基团的化合物并与之形成主客体包合物的特性相结合,制备的水凝胶是一种多功能的新型水凝胶。魏宏亮等[27]采用一锅法合成了甲基丙烯酰基封端的聚乳酸-聚乙二醇-聚孔酸三嵌段大分子单体,然后再通过与α-环糊精进行超分子自组装,得到聚准轮烷。将制备的聚准轮烷悬浮在N-异丙基丙烯酰胺水溶液中,再加入适量的光引发剂,在紫外光的照射下溶液迅速固化,得到了具有超分子结构的温敏性凝胶体。Hoffman等[22]在温度高于NIPA及羟丙基纤维素的LCST(50℃)下聚合,并在反应接近终止时抽空反应器,利用羟丙基纤维素在温度高于其LCST(42℃)时在聚合过程中沉淀的凝胶效应中合成了大孔水凝胶。秦爱香等[28]于低温下(15℃)在羟丙基甲基纤维素的水溶液中进行聚合/交联反应合成了新型的温敏性PNIPA水凝胶。
2 共聚物研究及应用
2.1 药物释放领域
使用PNIPA水凝胶可以实现通过温度调节对物质的吸附和释放进行控制,它的这种性质使它成为很有发展前途的药物释放材料。研究初期,Hoffman等[29]将水凝胶在低温下放入药物溶液中溶胀以吸附药物,吸附了药物的水凝胶在高温时发生体积收缩后向外排水,同时将药物排出。但是这种模式存在一个缺点,就是当水凝胶处于溶胀状态时,包含在内部的药物也会向外扩散,而升温后水凝胶迅速收缩药物又释放太快不能达到所希望的控释要求。所以,后来在聚合物链中引入疏水组分,当环境温度升到其LCST以上时,水凝胶的表面会收缩形成一个薄的、致密的皮层,阻止水凝胶内部的水分和药物向外释放;当温度低于LCST时,皮层溶胀消失,内部药物以自由扩散的形式向外恒速释放,这就是所谓的药物释放“开-关”控制系统。这种药物释放系统(drugdeliverysystem)内包埋的活性抑制剂可在预定的时间内用预定的速率释放,通过改变环境的温度、pH值等条件还可以关闭释放,这样形成了一个“关闭-释放”系统[30]。YongQiu等[5]研究发现聚丙烯酸/聚(N-异丙基丙烯酰胺)互穿聚合物网络水凝胶在弱碱性条件下溶胀率远大于酸性条件下的溶胀率,在酸性条件下随着温度上升凝胶的溶胀率也随之上升,而在弱碱性条件下,温度低于聚(N-异丙基丙烯酰胺)的LCST时,溶胀率也随着温度的上升而上升,当温度达到LCST时,凝胶的溶胀率突然急剧下降并随着温度的逐渐上升而下降,应用于药物释放体系有显著的优点。TaeGwanPark[7]用温度敏感性的N-异丙基丙烯酰胺和pH敏感的阳离子单体N,N-二甲胺基丙基甲酰胺,合成了具有pH和温度双重敏感性的水凝胶作为基质,把胰岛素包埋其中,在pH7.4时,这种溶胀行为敏感的共聚物来控制胰岛素的释放。Yu-YangLiu等[31]通过把pH依赖的离子基团(比如羧基,氨基)引入PNIPA链可以制得pH控制的温敏性PNIPA。他们用温度敏感性PNIPA和疏水的聚丙烯酸乙酯(PEA),通过互穿网络(IPN)技术合成了温度/pH双重敏感性水凝胶。分别把质量分数为5%的丙烯酸(AAc)和N,N-二甲基丙烯酸乙胺(DMA)引入PNIPA链中,发现IPN水凝胶在生理温度下表现出pH引发的敏感性行为,当含IPN结构的两亲性水凝胶浸入水中时由PEA形成的疏水部分做为一个疏水药物储蓄池,从而达到药物控释作用。他们用黄豆苷原作分子模型发现持久疏水性PEA网络可以降低DAI的释放率,并且进一步克服水合状态下基于PNIPA网络的不良反应产生。
2.2 物质分离领域
N-异丙基丙烯酰胺类水凝胶还可以用于物质的分离。只需在LCST附近反复升温或降温,使水凝胶反复选择性吸收和释放就可以达到分离目的。Hoffman[30]等人用包埋有甲基丙烯酸的温敏性水凝胶成功的分离了带有正电荷的甲基兰稀水溶液,他们也成功地通过温敏性水凝胶网上引入抗体来有选择地除去溶液中抗原配体。Shinich等[32]曾合成了NIPA和葡聚糖衍生物(GMA—Dex)的共聚凝胶。研究表明,共聚凝胶较PNIPA凝胶有更好的溶胀性能和力学性能,并且葡聚糖的引入使共聚凝胶显示出更好的生物相容性。冯霞等[33]在此基础上研究了减小凝胶尺寸和加入致孔剂对凝胶响应速度的影响并测试了凝胶对牛血清蛋白(BSA)的浓缩分离效果。
2.3 生物医药材料领域
由于温敏性水凝胶随温度变化能快速吸收和释放水,应用于生物医用材料是一个很有前途的研究方向。Annaka等[34]根据PNIPAm的温度响应性在构筑三维组织方面提出了新方法论。他们根据PNIPA以32℃为界,疏水性———亲水性间可逆变化的特性,将PNIPA以共价键形式固定在聚苯乙烯板(TCPS)表面进行细胞培养。37℃时细胞在TCPS表面吸附聚集,此时TCPS为疏水性。当温度由37℃降至32℃时,TCPS由疏水性转化为亲水性,即接枝有PNIPA的TCPS吸水膨胀,整体细胞群则在保持细胞间连接状态下以片状的形态得以脱附。JenMingYang[35]等用聚氨基甲酸乙酯和聚丁二烯改性N-异丙基丙烯酰胺,得到聚N-异丙基丙烯酰胺/聚氨基甲酸乙酯的共聚物,用于医用材料,使得此材料和肌肤组织的分离成为可能,既能够在低温时吸收伤口的分泌液而后疏水,又与组织分离,不粘合伤口。Kikuo[36]等采用酶修饰电极在聚N-异丙基丙烯酰胺凝胶上固定了糜蛋白酶,固定了酶的水凝胶,通过调节体系温度下降或上升的循环,可分别打开或关闭酶的活性,这样实现酶活性的开关。
3 结语
以聚N-异丙基丙烯酰胺为主的温敏材料是受温度控制发生体积相转变的一类生物相容性的功能高分子材料。NIPA类高分子水凝胶这一智能性材料正引起国内外越来越多的学者的注意,如何通过设计有效的合成方法制备结构与性能更优良的水凝胶,特别是如何通过结合天然大分子合成更具生物相容性和更好环境响应性的水凝胶,将是今后研究的关键问题。相信随着对NIPA类高分子水凝胶研究的深入,必将促进其在生物、医学材料等领域的广泛应用。
参考文献:略 |
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